首張“藥物擊靶”顯微照片問世 啟發(fā)藥物設(shè)計新思路

　　首張“藥物擊靶”顯微照片問世 啟發(fā)藥物設(shè)計新思路

　　近日，《科學(xué)進展》雜志發(fā)表我國學(xué)者論文，其上登載了一張“藥物擊靶”顯微鏡照片。照片顯示：當(dāng)藥物分子(硫黃素T)要與生命體內(nèi)的靶蛋白結(jié)合、起藥效時，不是單個分子去結(jié)合蛋白，而是自動像樂高積木一樣組裝后，合力“擊靶”，這種“機靈勁兒”與之前人們的想象完全不同。

　　這個新發(fā)現(xiàn)可能帶來哪些顛覆性改變？為什么之前沒拍到過這樣的照片？藥物分子又靠什么像樂高積木一樣組裝？帶著這些問題，科技日報記者專訪了論文通訊作者之一的中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所(以下簡稱醫(yī)科院基礎(chǔ)所)副研究員王晨軒。

　　首張顯微照片能傳遞哪些信息？

　　照片中兩位主角硫黃素T和淀粉樣蛋白以寡聚體的結(jié)構(gòu)結(jié)合，為藥物分子能像樂高積木自動組裝拼接提供了最好證據(jù)。

　　“教科書中有一個經(jīng)典的‘鎖鑰模型’，是說藥物分子必須要和蛋白嚴絲合縫才能夠‘擊靶’，像一把鑰匙開一把鎖，但現(xiàn)在的顯微鏡觀測結(jié)果表明，藥物分子用寡聚態(tài)的方式工作，或許只需要半把鑰匙就能開鎖。”王晨軒對記者介紹，這是科學(xué)家首次直觀看到“藥物擊靶”的狀態(tài)，可用于指導(dǎo)藥物分子的設(shè)計。

　　先說這張照片的主角。它們是藥物分子硫黃素T，和它的靶點分子——胰淀素蛋白(淀粉樣蛋白的一種)。為什么選擇這兩個主角做研究？王晨軒說，作為生命大分子，蛋白質(zhì)一旦出錯經(jīng)常會“纏繞”錯亂，從正確的折疊構(gòu)象向錯誤的折疊構(gòu)象轉(zhuǎn)變，最后形成淀粉樣沉淀，導(dǎo)致淀粉樣蛋白和很多疾病相關(guān)。

　　人們最耳熟能詳?shù)牡矸蹣拥鞍资?beta;-淀粉樣蛋白，它被發(fā)現(xiàn)在老年癡呆癥患者的神經(jīng)細胞中頻繁出現(xiàn)，很多藥企花巨資想研究怎么讓這些淀粉樣沉淀消失，至今都沒有成功。

　　還有Ⅱ型糖尿病、亨廷頓舞蹈癥等，這些疾病中都有淀粉樣蛋白的身影。因此研究它們與藥物分子的作用機理對很多疾病的治療有幫助。

　　硫黃素T正是能和這些“病態(tài)”淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的分子，而且它還有顯色的優(yōu)勢。這對照片上的主角，實際上背后關(guān)聯(lián)的是很多現(xiàn)在沒有治療辦法的疾病。

　　照片中的主角干啥了？硫黃素T兩兩成對、湊四成團、甚至六人成伍。用學(xué)術(shù)的說法是：研究團隊發(fā)現(xiàn)硫黃素T在受體蛋白表面上的結(jié)合結(jié)構(gòu)以四種寡聚態(tài)存在，即二聚體(頭尾相接)、二聚體(肩并肩相接)、四聚體、六聚體。

　　看到這樣一幕為啥要激動？這就是藥物分子能像樂高積木組裝拼接的最好證據(jù)！

　　沒看到顯微照片之前，人們要么認為藥物分子只能“單著”，要么靠“盲算”揣測它們的結(jié)合，但是壓根沒證據(jù)，也就更無法指導(dǎo)實踐了。而現(xiàn)在，藥物設(shè)計者可以大膽地將選擇性寡聚效應(yīng)應(yīng)用于藥物分子的結(jié)構(gòu)設(shè)計與優(yōu)化中，通過理解藥物的寡聚化機理并操縱寡聚結(jié)構(gòu)，以藥物團簇而不是藥物單分子為“單元”靶向受體蛋白。

　　怎么拍出來的？為什么以前拍不出來？

　　之前的設(shè)備和方法達不到要求。這次勇?lián)厝蔚膾呙杷淼里@微鏡，記錄了穿越樣品的電子直接捕捉蛋白質(zhì)和藥物分子的“模樣”。

　　蛋白質(zhì)的照片拍攝困難。科學(xué)家先是用晶體衍射法，再用冷凍電鏡的方法，但是至今仍不是所有的蛋白都能拍攝成功。原因必須要讓蛋白排列成有序的陣列，才能滿足成像要求。

　　“這就好比，只有閱兵式上的解放軍方陣才能成像，而后面的群眾大聯(lián)歡方陣是拍不上的。”王晨軒打了個形象的比方，因此要拍攝和藥物分子結(jié)合的蛋白分子，就要用新的拍攝設(shè)備。

　　掃描隧道顯微鏡勇?lián)厝巍?ldquo;它最初是物理學(xué)家用來探測原子、亞原子微觀結(jié)構(gòu)的工具，具有超高的分辨率。”王晨軒說，把物理設(shè)備引進生物領(lǐng)域是上世紀90年代的事情，需要完成對設(shè)備的硬件、軟件、算法的全新研制，中國團隊在國際上是較早進入這一領(lǐng)域的。

　　掃描隧道顯微鏡是通過量子力學(xué)中的隧穿效應(yīng)，記錄穿越樣品的電子直接捕捉蛋白質(zhì)和藥物分子的“模樣”。因此最開始的掃描隧道顯微鏡操作必須在真空中進行。

　　中國科學(xué)家團隊很早解決了常態(tài)下用掃描隧道顯微鏡觀測的問題，在世界上首次使用它，實現(xiàn)了在常溫常壓下對化學(xué)分子的觀察。

　　“經(jīng)過幾代學(xué)者持續(xù)改造設(shè)備、開發(fā)新的數(shù)據(jù)采集方法，它的實力才充分展現(xiàn)。”王晨軒說。

　　為了拍攝首張“藥物擊靶”顯微鏡照，醫(yī)科院基礎(chǔ)所王晨軒、于蘭蘭、張文博，與國家納米科學(xué)中心的王琛、楊延蓮、方巧君等幾代科研人打磨多年，不僅發(fā)明了蛋白質(zhì)對基底的吸附技術(shù)、分子伴侶的固定技術(shù)、掃描探針的脈沖技術(shù)等一系列專利技術(shù)，還對整個“拍照”的流程進行了摸索和優(yōu)化。

　　“整套(拍照)技術(shù)非常復(fù)雜，很難形成照搬流程，專業(yè)人員可能需要一年或者幾年的訓(xùn)練時間才能系統(tǒng)掌握。”王晨軒說。

　　俗話說，“臺上一分鐘，臺下十年功”。首張“藥物擊靶”顯微鏡照不僅凝結(jié)了幾代人在這一領(lǐng)域的經(jīng)驗積累，而且集結(jié)了生物、物理、成像等多學(xué)科人才多年創(chuàng)新的成果。

　　看到藥物分子會“玩樂高”有什么意義？

　　為簡化現(xiàn)有藥物設(shè)計程序提供了一套理論基礎(chǔ)，其臨床價值將逐漸顯現(xiàn)：小分子藥物能夠穿越大分子越不過的屏障。

　　“藥物設(shè)計是個‘配鑰匙’的過程。人們已知一個疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，想設(shè)計一種反向性的藥物，需要有機化學(xué)家、計算機輔助藥物設(shè)計的理論化學(xué)家等一起構(gòu)筑一個和蛋白質(zhì)活性中心匹配的足夠大的鑰匙才能工作。”王晨軒對記者解釋，藥物分子越長合成越難，而且到了產(chǎn)業(yè)化的時候?qū)に嚨囊蟾侵笖?shù)級的增加。如果藥物其實只需要合成原來的1/4或者是1/8，那么難度將大大降低。在進入身體里發(fā)揮功效時，也會事半功倍。

　　“小分子到體內(nèi)，能夠穿過一些大分子過不去的屏障。”王晨軒介紹，比如一個抗腫瘤的藥物，要進入實體瘤是很困難的。因為實體瘤內(nèi)部高度液化，壓強非常大，大分子根本無法抵達，但小分子就不一樣了，能夠自由擴散，直接到達作用位點，組裝后再起作用，將起到更好的療效。

　　“我們清楚地在顯微鏡中觀察到藥物分子的4種寡聚態(tài)，這提示我們藥物設(shè)計時應(yīng)考量藥物團簇時發(fā)揮作用的基本單元。”王晨軒說，所以藥物設(shè)計應(yīng)該把分子之間的作用考慮進去。

　　具體到實際工作中，王晨軒認為還有很多理論需要完善。例如，當(dāng)我們進行藥物篩查時，需證明它和蛋白質(zhì)相互作用的方法。“我們同時需要明確藥物分子結(jié)合所需的能量，這樣就可以通過能量來控制分子是以二聚體形式還是其它寡聚態(tài)形式存在。”王晨軒說。要大大簡化現(xiàn)有的藥物設(shè)計程序還有很長的路要走。王晨軒說，這張顯微鏡照片證明了這個路徑的可行性。團隊的研究提供了一套理論基礎(chǔ)，但具體如何實現(xiàn)，如何在此基礎(chǔ)上理論聯(lián)系實際，真正運用到臨床藥物的研發(fā)中，還需要做很多工作。

　　建筑學(xué)有LESS IS MORE(少即是多、簡單就是美)的理念。首張“藥物擊靶”顯微鏡照告訴我們，這個理念對于藥物設(shè)計或許同樣適用。

　　本報記者 張佳星