2003年,與林心如主演時裝愛情青春偶像劇《男才女貌》,此劇在CCTV8套首播時收視成績在央視電視劇節目中排名第一。同年6月,發布第一張音樂專輯《非同尋常》。
2004年,與章子怡合作出演電影《茉莉花開》,出演電視劇《向左走向右走》。2005年,與趙薇合作出演愛情文藝電影《情人結》。
并獲得第8屆上海國際電影節最佳男演員和第8屆中國長春電影節最佳男演員提名。同年參演徐克執導武俠電影《七劍》。同年3月7日陸毅在北京正式推出他的第二張專輯《毅猶未盡》,獲得多項音樂獎項。
2007年后,主演了王文杰執導的古裝歷史題材電視劇《大槐樹》《蘇東坡》,隨后又和趙寶剛合作了諜戰劇《夜幕下的哈爾濱》并獲得第3屆BQ紅人榜年度最受歡迎男演員。
2008年出演電視劇《我的青春誰做主》。2009年,出演大型古裝電視劇《三國》飾演諸葛亮,并參演《美麗密令》《唐山大地震》《線人》《跟我的前妻談戀愛》等不同類型電影。
2010年主演中韓合拍電視劇《天堂秀》,該劇為中韓建交20周年獻禮劇。2011年主演諜戰題材電視劇《掩護》,同年在主演的電影《甲午大海戰》中飾演鄧世昌。
2012年主演的大型歷史戰爭電影《甲午大海戰》和電影《新媽媽再愛我一次》上映,并主演電視劇《假如生活欺騙了你》。
10月,主演的歷史傳記劇《蘇東坡》上星播出,被廣電總局推薦為優秀電視劇。2013年參與電視劇《大漢情緣之云中歌》等的拍攝,主演電影《英雄之戰》。