上集瑪麗為夏洛克擋槍身亡后,陷入深深自責的夏洛克過量食用藥物,開始逐漸失去理智。但仍舊憑借著強大的推理能力與敏銳的洞察力,識破新反派史密斯慈善家的偽裝,確定了他連環殺手的身份。雖然已經計劃好了一切,但是藥物為身體帶來的痛苦與神志的不清醒,令夏洛克在與新反派的智斗中不斷處于下風,甚至差點被史密斯殺死在醫院病床上,幸好華生及時趕到救下夏洛克。
更細思極恐的是,華生因為心理問題尋求理療師的幫助,然而結尾時他再次去找理療師時,卻發現理療師身份似乎與“福爾摩斯”家族有關。(神探夏洛克第四季姐妹Eurus歐洛絲介紹)值得注意的是結尾處“miss me”再次出現,似乎預示著這一切陰謀和混亂都和大反派莫里亞蒂有關,劇情再次撲朔迷離,背后主謀依舊沒有浮出水面。